Monday, April 13, 2015

馴化癌症,誰來買單?




刊登於當今大馬, 16/12/2014
http://www.malaysiakini.com/columns/283633

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二零一三年四月,百多位血液腫瘤專家在血液學重點期刊《血液》(Bloood)聯署發表一篇文章,名為《慢性粒性白血病藥物的價格反映無法永續的腫瘤醫療費用》(1)。這些遍布世界各地的血癌醫師指出救命的藥物是必需品,並非如畢卡索名畫或豪華遊輪般的奢侈品。聯署的其中一名血癌權威,坎達吉安醫師(Dr Hagop Kantarjian)在美國一個電視訪問裡總結腫瘤新藥物的昂貴費用不單是不合理及無法永續,他本人更認為是違反道德的行為(2)。二零一三年,另一篇發表在醫學期刊《腫瘤》(Oncology)的論文,就討論了“財務毒性”(3)這麼一個新現象,探討的就是藥物費用引發的個人財務負擔及危機。

癌症和腫瘤(這裡統稱腫瘤),不論什麼原因,總是讓人聞之喪膽。腫瘤是活在黑暗和羞愧世界裡的,蘇珊·桑塔格(Susan Sontag)當年在《疾病的隱喻》裡的描述,今天依然沒有多大的改變。提起腫瘤,每個人聯想到的就是痛楚和死亡。現代醫學這幾十年來能夠真正治癒的腫瘤其實不多,複加上副作用和許多從親朋戚友聽來的恐怖故事,導致多數病患皆不太願意將自己的身體暴露於手術摘除、電療及化療之下以換取延長生命的可能。深切體會腫瘤治療的不足,醫學界一直都在追尋不動刀、不電療及不化療就可以治療腫瘤的聖杯。

腫瘤學裡最著名的模範莫過於慢性粒性白血病(CML),這是第一個被發現因為特定染色體突變引發的腫瘤,也是首個不需要化療或電療就得以完全控制的腫瘤。以前患上CML就等於開始倒數人生,除了小部分適合進行骨髓移植的病患,其他病患平均上只能生存五年,是個必死無疑的絕症。一九九九年,一個當初沒人看好的小分子,在臨床試驗用於末期CML病患,發揮奇蹟般的療效。這個藥丸鎖定突變染色體產生的異常蛋白,沒有化療及電療的霸道,即使是身體孱弱的病患也能夠使用。兩年後,這個新藥物被美國藥物與食品局批准上市,命名為格列衛 (Glivec)。

這個當時沒人知道到底療效會有多好及能維持多久的口服藥物,以每個月平均大約 2200 美元在全球推上市出售,比當時用來治療 CML 的藥物貴二成。根據估算,倘若格列衛能夠延長病患的壽命三年,製藥廠可在兩年後回本,然後接下來仍在專利期的銷售就是盈利(4)。格列衛後來被證明是近代抗癌史上最成功的藥物,超過八成持續吃藥的病患十年後仍然良好的控制病情,基本上就像正常人一般的生活,不知情的人根本不知道他們患上的是十多年前無可救藥的血液腫瘤。

於是醫學史上就有了這麼一篇成功馴化 CML 這個絕症的轟轟烈烈事蹟,堪稱治癌領域從窮追猛打改變跑道而將腫瘤馴化成慢性疾病的典範轉移。這十年來,格列衛和它的第二代同類藥物是血癌醫學會議和期刊的大明星,每個人都為這個成功熱烈歡呼。然而十五年後,醫師們才警覺這個空前成功的小藥丸將病患及家屬,甚至社會及整個醫療系統都囚禁在財務負擔的籠子裡。在《血液》期刊裡聯署文章的醫師,許多都曾經在格列衛初期的臨床研究和藥廠一起合作證實這個橙色魔術藥丸的效力,在推廣藥物的過程中居功至偉。格列衛的價格在美國從最初的每年三萬美元三級跳漲價到二零一二年以每年九萬二千美元的價格出售,讓許多美國的權威血癌醫師膛目吃驚。如今他們赫然發現除了控制病人的健康和疾病,誰來買單更是一個極為重要的課題,足以決定現代醫療模式要如何永續。

在馬來西亞,格列衛的市場價格平均是一年馬幣十萬令吉。這個價錢多數人明顯無法負擔,即使有醫療保單也沒有多少人的保額達到這個數目,更不用說長年累月服食此類藥物。格列衛有個藥廠和非政府組織基金會合作的全球藥物援助計劃,提供津貼價格給一些國家,此計劃估計讓全球大約四萬名 CML 病患能夠獲得藥物 (佔全球 CML 病患的 3%)(1)。馬來西亞幸好也是受惠國之一,多數病患才因此可以得到治療。截至二零一四年底馬來西亞有超過一千名病患長期使用格列衛或是它的第二代,若以市場價錢來估算,至少是每年馬幣一億令吉。根據專家估計,全球所有 CML 的病患,有七成沒法負擔這個療效極高的藥丸,只能眼睜睜望著無法負擔的藥物而等待死亡。



CML 誠然空前成功,然而它是一個孤立的例子,至今還沒有一個腫瘤能夠重演一顆藥丸足以如此有效馴化惡性腫瘤的劇情。其他腫瘤方面,儘管療效遠差於CML,新藥的定價方案卻追隨格列衛的模式。二零一二年在美國被批准上市的十三個腫瘤治療藥物,就有十二個以每年超過十萬美元的價格推出市場(5)。其他腫瘤雖然不像 CML 那樣需要長期服用藥物,但由於病患人數眾多,市場價格也是天文數字。CML 是個罕見的癌症,只佔了所有腫瘤的 0.1 - 0.3%,而每年被診斷出肺癌和乳癌的人數大約各是 CML 的四十倍,由此推算,需要維持常見腫瘤治療的費用非常龐大,有趨勢顯示會越來越無法負擔。美國很多人沒錢購買醫療保險,患癌對一些人來說就等於等死。英國這個傳統上人民不需要擔心醫療費用的國家,健保局已經開始打算將四十多種昂貴的治癌藥物從藥單中除名(6),如果真的實行,將來病患若要用這些藥物就得自掏腰包。另一個傳統上醫療保障滿分的國家澳洲,最近有個女人上網拍賣子宮,以幫助朋友籌款買藥來醫治乳癌(7)。在馬來西亞,各種各樣的籌款以付給醫藥費的新聞在傳統和電子社交媒體也日益常見。

每個人總有天會病倒,隨著人均壽命延長、許多傳染病可被治愈以及非傳染病如心臟病能夠被控制得更好,可以預見越來越多人會活得更久直到患上腫瘤。有些統計估計每三個人中,最終會有一個患上某種腫瘤。隨著科學研究和醫療進步,倘若更多腫瘤可以像 CML 一樣成功被馴化,醫療費用就會成為最大的瓶頸和副作用。當藥物負擔和供給無法追上急速成長的腫瘤病患人數,醫療費用會不會形成一個新的馬爾薩斯陷阱,我們會不會被自己的成功淹沒?但願未來會再次證明我們今天的憂患和當年馬爾薩斯(Thomas Malthus)的預言都是建立在杞人憂天和不切實際的數據上,加上社會和科技的調整,災難最終不會發生。

回到開頭的那一篇聯署文章,布萊恩·德魯克 (Brian Drucker) 也在作者名單內。德魯克是開發格列衛的最大功臣,當初在他的堅持之下,藥廠才勉強繼續讓他進行研究,最後無心插柳成就了腫瘤學上最大的藥物成功史,也產生了一隻不停下金蛋的母雞。二十年後的今天,德魯克無奈的看著他的心血結晶成為七成患上 CML 只能畫梅止渴的奢侈品,然後絕望等待死亡。或許這些精英醫師終於了解,有效藥物的首要前提一定要是能夠負擔及可以永續的。今天醫學開發新療法、新科技和新藥物的流程,都是根據資本主義的市場模式,以利潤為主要考量。這個模式有好也有壞,或許現在是時候大家暫時放下對科技及藥物創新和突破的熱忱,坐下來重新考慮未來的現代醫療模式和研究要如何前進。畢竟讓患者有其藥,尤其是能夠獲得一個良好療效能夠決定生死的藥物,才是醫療保健系統的首要宗旨。

蘇珊·桑塔格在二零零三年患上骨髓增生異常綜合症,於二零零四年進行骨髓移植失敗後死亡。她的兒子後來在《紐約時報》寫了一篇文章《疾病不只是隱喻》(8),文中描述這位著名作家因為繁文縟節而無法得到國家和私人醫療保險同意付費,必須自討腰包至少三十萬美元來醫病。我們不知道她生前的財務狀況,但想必大多數美國人的經濟情況不會比蘇珊·桑塔格更好,更本無法自費醫病。十年後的今天,醫藥費肯定比當時更加昂貴,然而全球的健保制度並沒變得更加親病患和有效率。在世界多數地區,包括馬來西亞,昂貴的醫藥費把社會階級兩極化得涇渭分明,有些人得到所有醫藥治療,包括他們不需要的,另一大群人卻連最基本的健康照顧都無法負擔得起。

我們因為馴化了CML這頭猛獸而沾沾自喜,雄心勃勃的想要一舉馴化所有惡性腫瘤,可能還沒考慮過會因為豢養不起它們最終導致傾家蕩產。不管在世界上哪一個角落,也不論哪一個國家哪一種健保制度,都會被這個即將來臨的海嘯無情蹂躪。長期負擔這麼一大筆的醫藥費,到底最後誰應該買單?

回到我們的土地上,在消費稅即將來臨的時候,以及泛太平洋夥伴關係協議 (TPPA) 可能會大幅度延長昂貴藥物專利期的年代(9),除了治療腫瘤這越來越龐大的醫藥費,其他病痛的醫療照顧也將是異常沉重的負擔。這個胃口奇大的經濟怪獸,不管是自費、公費還是健保機制,總得有人付賬。我們準備好了嗎?我們又能夠有所準備嗎?


(1) May 30, 2013; Blood: 121 (22) 
(4) Vasella D. Magic Cancer Bullet: How a Tiny Orange Pill Is Rewriting Medical History. 
(5) Nov 15, 2013; Cancer:3900-3902 

Wednesday, March 18, 2015

背叛祖師爺的現代醫學


刊登於當今大馬 14/11/2014
http://www.malaysiakini.com/columns/280542
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醫學 (Medicine) 源自拉丁語 ars medicina,意思是治愈的藝術。今天源自西方醫學教育體系出生的醫療,一般稱之為現代醫學,或是西方醫學。我們這些傳承現代醫學衣缽的人 (這裡統稱為醫師),傳統上都將希波克拉提斯 (Hippocrates) 當作祖師爺,在正式執業之前都要宣誓希波克拉提斯誓言,其中就有鏗鏘的這麼一句 — 我將畢生以純潔與神聖來捍衛我的生命與藝術。

如果以今天多數醫師及現代醫療系統的觀點來看待疾病及治愈的藝術,我們其實和希臘時代希波克拉提斯的醫學理論和治療方式南轅北轍,根本風馬牛不相及。倘若今天多數醫師排斥其他醫療門派如傳統中醫的態度是合理的,那麼我們早就該將祖師爺的神像毀滅,更甭說要引用他的名字來合法化今天我們對待大眾身體的方式。

希波克拉提斯大約兩千五百年前在希臘科斯島開始收徒教授醫學,他的學派最大的貢獻就是打破了病痛是神祗懲罰人類的迷信,將醫學從怪力亂神拉出來,把醫病的責任從祭司轉移到醫師身上。五百年後蓋倫 (Galen) 在羅馬將希波克拉提斯學派的希臘醫學鞏固成為權威,從此蓋倫的理論屹立一千年不倒。希波克拉提斯和蓋倫的醫學理論從希臘文到拉丁文,後來由伊斯蘭世界翻譯成為阿拉伯文,再由征服者帶到西班牙然後帶入文藝復興時代的意大利,一直都是不容置喙的真理。千年來,如果有人看見人體構造和教科書上不一樣,那一定是人體錯了,而不是蓋倫錯了。每一個研究人體的醫師,如果發現教科書和他們觀察的事實有出入,那麼大家都要絞盡腦汁修改理論以配合蓋倫的教導。

一五四三年,維薩里(Vesalius)在意大利大膽的出版了一本修正蓋倫解剖學的劃時代巨著《人體的構造》。同一年,哥白尼(Copernicus)在臨死之前將他的《天體運行論》付梓。哥白尼的書在不到一百年後就有伽利略 (Galileo)奠定了天文學注定要和傳統分道揚鑣,讓占星術歸術士而天文學歸科學家。反觀維薩里雖然革了蓋倫解剖學的命,然而希臘羅馬那一套對疾病的原理和治療方式仍然繼續佔據醫師思想,煉金煉丹術和藥理學依然繼續同床三百多年。

希波克拉提斯學派的中心理論是體液和體質平衡論,從初期的三體液到後來的四體液 - 血液、粘液、黃膽汁和黑膽汁,附加上四類體質 - 冷、熱、乾和濕。體液和體質的不平衡,以及身體對環境和食物等的反應,就是病發的原因。故此希波克拉提斯學派注重病人的症狀及發病的環境,詳細記錄所有的觀察,然後編輯起來以便能夠做出準確的預後。希臘學派的治療要點就是將體液矯正至平衡,除了改變飲食起居外,放血、催吐和通便就是主要手段。催吐和通便需要藥物,在這方面羅馬的蓋倫是高手,他的藥方複雜和包羅萬有,讓現代醫師也眼花繚亂自嘆不如。而放血這一門絕技,更是希波克拉提斯學派的精髓,用來放血的小刀(柳葉刀, lancet)後來更是成為醫學的象徵,直到今天醫學上最權威的學術期刊中,柳葉刀 (The Lancet) 依然名列前茅。

一七九九年,已經退休的美國首任總統華盛頓在冬天受寒呼吸困難,他的御用醫師用兩千年來屹立不倒的希臘學派絕招幫他放血,史家記載華盛頓在幾個小時的時間內流失了超過一半的血液,兩天後便死亡。

醫學界一直到十九世紀三十年代法國醫師正式發表統計數字肯定了在患上肺部感染的病患上放血治療,會導致死亡的可能性增加,才開始質疑放血療法的正確性。然而即使醫學在十六世紀進入正確的現代解剖學時代、十七世紀發現修正的心臟構造和血液循環機制、十八世紀開始發現生理病理解剖學、十九世紀發現麻醉藥和細菌學,但在治療領域卻毫無進展。十九世紀的醫師也許開始比較了解疾病的起因,然而無法對症下藥,因為根本無藥可下,只能借用兩千年前流傳下來的辦法應付病患。通便和催吐是家常便飯,放血更簡直就是醫治百病的萬能法寶。在這方面,傳統希波克拉提斯醫學非但沒為病患帶來好處,毫無節制的放血反而害死許多或許不該死亡的病患。十九世紀初順勢療法的抬頭及受落,並非沒有原因,因為順勢療法給病患喝下幾乎沒有藥物成分的液體,反而比醫師的大膽干預更為安全。自希波克拉提斯一直到十九世紀中期的兩千多年以來,越多醫師的介入,病患就越可能死亡,這個讓人尷尬的事實,多數史學家都選擇輕筆帶過,甚至視而不見。

所以如果我們相信現代醫學是有益的,那麼這個現代醫學的起點,至少應該從希波克拉提斯醫療法的沒落開始算起,更準確的是該由被證明安全及比什麼都不做更有效的療法的那時刻開始。十九世紀中期當李斯特開始他的無菌手術原理時代,或是就要步入廿世紀發現抗白喉血清的年代,都可被視為可能的起點。然而醫師很難放棄傳統,二十世紀初最有影響力的內科醫師奧斯勒(William Osler),被稱為當代希波克拉提斯,曾經呼籲復興放血療法,上天保佑他沒能成功,才不至於將醫學帶回頭繼續困在放血療法作繭自縛。

今天,放血已經被放棄(除了兩個在醫學被證明有效的疾病),希波克拉提斯的體液論也早就被擱置。然而二十一世紀我們依然在就業之前舉起右手許下希波克拉提斯誓言,仍舊將他敬奉成祖師爺,因為現代醫師必須能夠自詡是有兩千五百年文化精髓作為資產的優良傳承人,而非百多年前才橫空出世的暴發戶。現代醫學有兩個弔詭和諷刺的現象,第一是我們將希波克拉提斯當作開山鼻祖,但是我們早已放棄他的醫療原理;第二是我們的圖騰是阿斯克勒比奧斯(Asclepius)的蛇杖,雖然我們對於鬼神嗤之以鼻。這個矛盾,皆因我們需要一個歷史後台來對抗也是自詡擁有幾千年歷史文化的其他治療法。

這一百五十年來現代醫學的崛起,尤其是化驗室和造影技術的快速成長,讓每個病患踏入醫院後就被醫師化約成為器官、細胞、分子甚至是 DNA。一個血肉之軀,被儀器和科技肢解成為一堆數字和影像,复由電腦幫忙解碼讓醫師決定下一個步驟。醫師不再以醫人為本,反而是以矯正數字和影像為主。這類見樹不見林,重疾病器官而輕整體的化約醫學思想,兩千五百年前也曾經盛行在希臘的尼德斯(Knidos )。尼德斯學派當時和希波克拉提斯門派過招而敗陣,然後逐漸式微。如今這個學派醫病不醫人的作風重現,更以狂風掃葉之勢將從前的對手打得倒地不起,在這個資訊和知識全球化的世界獨霸江湖一統千秋。現在不如此醫病的醫師,統統被歸納為異端及旁門左道。

今天現代醫學為人詬病的許多原因裡就包括只有科技而缺乏人性的醫學,於是有些醫師開始緬懷以前沒有驗血沒有造影而用很多時間面對面觀察觸診病患的日子。很多病患想必也會懷舊,認為醫師應該回到從前他們想像中看病的方式。許多人開始察覺現代醫學給予大眾太多的承諾,效果並沒有預期的好,醫療方式和體系的問題多如牛毛。還沒風光兩百年的現代醫學,是否開始走入夕陽?當年的希波克拉提斯是否會東山再起,或者祖師爺他老人家會還魂在傳統醫學或另類醫學的身軀上,重出江湖和老敵人再次華山論劍,我們只能等待時間來回答。

如果我們相信現代醫學至少是比較有效的,我們還能回頭嗎?我們又真的要回頭嗎?

Wednesday, October 08, 2014

木瓜葉、血小板及骨痛熱

二零一四年九月三十日,英文報太陽報刊登一篇關於木瓜葉可提升骨痛熱病患血小板的指數的報導後,各大媒體包括中文報也紛紛跟進,然後在社交網張重新掀起一片木瓜葉汁醫療骨痛熱的熱潮。很多人都覺得是一個遲來的勝利,民間許久以來一直引用的偏方,終於獲得官方證實是骨痛熱的剋星。

骨痛熱在全球亞熱帶猖狂已久,它的病因、病理生理機制和臨床治療都經過冗長和仔細的科學研究。血小板降低是骨痛熱最為人知的現象,然而醫學界已經證明小部分病患不幸死亡的原因和血小板指數的多寡無關。世界衛生組織和馬來西亞衛生部分別在 2009 2010 年出版骨痛熱症治療指南,皆沒有將血小板的提升定為治療的主要步驟。

骨痛熱最早的症狀是突然高燒,隨著發熱而來的還有極度的肌骨、頭部和眼睛後方的疼痛,因此被稱為骨痛熱,也稱為登革熱 (由英文病名 Dengue Fever 音譯)。一般上高燒會持續幾天至一個星期,這個期間,白血球指數會開始下降 (民間顯然未曾將注意力放在白血球上),血小板也會在發燒數日後開始下降。這段發燒的時期基本上不危險,因此很多病患會覺得醫院不讓病患留醫是一件不可理喻的事。

大約一星期後,高燒會突然間開始下降,很多病患就隨著自身的抵抗力戰勝病毒而自然康復。

小部分的病患會在這個高燒下降的階段步入醫學上所謂的”滲透期“,這是骨痛熱最危險及最關鍵的時刻。

從退燒開始,會進入歷時 24 48 小時的滲透期。這個時候,血液裡的液體部分(血漿)會從血管滲透出去,導致血管裡循環的血液體積減少。這個期間,檢驗血液變得非常重要,但是重要的不是血小板,而是一個稱為紅細胞壓積 (hematocrit, HCT)的指數。前面說過在這個時期血漿會從血管滲透出去,而紅血球不會,所以紅血球的濃度會增加(想像同樣的美祿放不同份量的水)HCT 基本上就是衡量紅血球的濃度。這個指數是在滲透期衡量血漿滲透程度最簡單及客觀的方法 - 血漿滲透得越多,HCT 就越高,病情就越嚴重。

此時如果發生血漿滲透的現象,就是骨痛熱最重要及最關鍵的 48 個小時。而這也是骨痛熱最弔詭之處 - 當病患已經退燒及疼痛開始減少,醫院才開始緊張要將病患留院觀察。

骨痛熱致死的原因是因為一些病患的滲透情形很嚴重,導致血液無法正常循環及供應足夠的氧氣予器官和組織。嚴重骨痛熱的症狀如四肢冰冷、心跳加速、脈搏轉弱、腹痛、坐立不安等等皆是即將休克(循環系統崩壞)的現象。若不及時輸入點滴將血液循環改正,就會進入骨痛熱休克階段,此時身體累積缺氧的乳酸,以及細胞開始壞死而最終引起醫學上所謂的瀰漫性血管內凝血出血。最嚴重的骨痛熱會導致出血和器官損壞,並非血小板降低引起,而是因為休克和細胞壞死造成的。

臨床上治療骨痛熱,最主要的是了解病情的進展、注意滲透期的開始、篩選出因為血漿滲透嚴重得需要馬上入院的病患,馬上給予足夠的水分補充及嚴密觀察血液循環情況。大約四十八小時之後,滲透會自然停止,此時身體會重新吸收滲透的水分,醫師會停止補充液體,大部分病患就完全康復。

血小板指數降低在嚴重性的骨痛熱是必然的現象,也是其中一個預測滲透期即將開始的指數。許多臨床經驗和醫學研究已經證明了:
1. 血小板的數量和骨痛熱病患會不會出血沒有關聯。
2. 在沒有休克及大量出血的病患,通過輸血以增加血小板的數量不會達到預防休克或出血的可能性,也不會降低休克病患的死亡率。

關於骨痛熱治療的總結是,人體循環機制因為血漿滲透而受到影響才是問題的癥結。血小板降低,和白血球降低一樣,是骨痛熱的表象之一,不是引發危險的主因,更不是治療的目標。飲用木瓜葉汁或是其他偏方,或許不會對病患帶來副作用,然而我們必須注意的是有時後太過偏頗注重於非主要危險指標,反而令病患及家屬有錯誤的安全感,認為在家裡飲用木瓜葉汁就行,而不到醫院來接受應有的檢驗以致錯過了急需治療的 48 個小時黃金時間。另一方面,媒體、公眾甚至醫務人員將太多注意力放在血小板,反而會忽略血漿滲透才是骨痛熱導致死亡的因素而延遲就醫或給予適當的醫療。

許多人,尤其是媒體和社交網站將太多的注意力聚焦在血小板指數,也許因為常識和邏輯告訴我們,倘若血小板降低是因為骨痛熱,那麼維修血小板的數量就等於糾正骨痛熱。然而遺憾的是,事實並非如此,許多醫學上的原理無法用邏輯和常識來簡化。從表面看事情,和沒有充分的了解,會造成以訛傳訛導致想要幫人反而害人的後果。

寫這麼一篇不長不短的文字,但願大家在將希望寄予木瓜葉和其他偏方的同時,能夠理性的多一點了解骨痛熱。
世界衛生組織的骨痛熱指南 (2009)
馬來西亞衛生部的骨痛熱指南 (2010)
http://www.moh.gov.my/attachments/5502.pdf